ASPECTOS BIOLÓGICOS DEL CANCER

Dra. Mónica L. Rao

Origen del cáncer.

Se entiende por neoplasia a una masa tisular caracterizada por crecimiento celular persistente, excesivo y desordenado, que no responde a los mecanismos normales de control, alejándose del fenotipo normal. La masa anormal carece de finalidad, hace presa del huésped en la medida en que el crecimiento de tejido neoplásico establece competencia con las células y los tejidos normales en cuanto al suministro de energía y sustratos nutritivos.

En el organismo la multiplicación celular es un proceso regulado. Comienza en el momento de la fecundación del óvulo por el espermatozoide, siendo en este momento el proceso de división celular muy rápido. Al finalizar el desarrollo los mecanismos internos de regulación reducirán el crecimiento celular para que la división ocurra en tejidos u órganos que requieran reemplazo de células muertas naturalmente o por injuria. Si el balance entre crecimiento celular y muerte celular se altera, se manifiesta un estado de enfermedad. El desequilibrio ocurre en una sola célula por inhibición de factores que regulan el crecimiento celular. Esta célula y sus hijas comienzan a multiplicarse superando el porcentaje de muertes de otras células del mismo tejido, dando origen a un tumor.

Si las células que componen dicho tumor se parecen a las células que le dieron origen se habla de un tumor bien diferenciado; los que, en general, suelen permanecer localizados. Tienen buen pronóstico y por ello, se los considera tumores benignos. En cambio, cuanto más diferentes sean las células tumorales a las que le dieron origen, se habla de tumor indiferenciado, teniendo éste mayor probabilidad de diseminarse a otras partes del organismo (metástasis). Por tal motivo son considerados tumores malignos.

El diagnóstico de una tumoración es el estudio histopatológico (biopsia). Mediante el mismo se puede apreciar las diferencias entre los tumores benignos y malignos. Los primeros suelen encontrase encapsulados (rodeados de una cápsula de tejido fibroso, que facilita su extirpación quirúrgica completa. Las células que componen un tumor benigno se parecen a las células del tejido normal que lo rodea, siendo las principales diferencias histológicas la presencia de mayor porcentaje de células en estado de mitosis (diviéndose) que las que se encuentran en reposo.

Los tumores malignos, microscópicamente pueden simular presentar cápsula, pero histológicamente se comprueba que suelen invadir los tejidos circundantes; son muy deferentes de las células del tejido que les dio origen, se encuentran en etapa de mitosis activa, y poseen anormal número de cromosomas. A esto se lo denomina aneuploidia.

 
Caracteres de las neoplasias
 

Diagnóstico diferencial entre neoplasias benignas y malignas.
Todos los tumores, benignos y malignos, tienen dos componentes básicos; a saber: 1) células neoplásicas en proliferación que forman parénquima, y 2) estroma de sostén que consiste en tejido conectivo, vasos sanguíneos. Este último, si bien es crítico para supervivencia y el crecimiento de una neoplasia, carece de utilidad para el diagnóstico diferencial entre tumores benignos y malignos, salvo en aquellas neoplasias que producen estroma compacto (carcinoma mamario escirroso). Otras veces la presencia en el estroma de islotes de cartílago o hueso metaplásico y, en algunos casos, se observa infiltración importante de linfocitos, células plasmáticas e histiocitos; reacción posiblemente relacionada con respuesta inmunitaria del huésped.

Diferenciación celular
Las células parenquimatosas presentan una transformación que las dota de capacidades neoplásicas. Sin embargo, hay una amplia gama de del trastorno de la morfología y la función; abarca desde células prácticamente idénticas a las normales (bien diferenciadas) hasta células notablemente atípicas que no guardan semejanza alguna con células normales (indiferenciadas)
Anaplasia
El término anaplasia suele utilizarse como sinónimo de indiferenciación de las células tumorales. Presentan núcleos pleomórficos (variedad en forma y tamaño), a veces hipercromàtico, siendo proporcionalemnete voluminoso y el cociente núcleo-citoplasma puede acercarse a 1:1 en lugar de la cifra normal 1:4 o 1:6. La forma del núcle puede ser muy variable, y la cromatina está en acúmulos toscos. Suele haber nucleolos voluminosos, que manifiestan la actividad de síntesis de las células. Los tumores anaplásicos suelen poseer gran número de mitosis, que manifiestan la actividad de proliferación de estas células. Cabe destacar que la presencia de imágeens mitóticas no indica necesariamente que el tumor sea maligno. El dato característico son las imágenes mitóticas atípicas y extrañas que a veces producen usos tripulares, cuadripolares o multipolares.
Otro carácter importante de la neoplasia es la formación de células tumorales gigantes, algunas de las cuales poseen exclusivamente un núcleo voluminoso, en tanto que otras tienen dos o más núcleos en la misma célula.
Rapidez de crecimiento:
Guarda intima relación con el grado de diferenciación, el número relativo de células en mitosis y el comportamiento clínico. La mayorìa de los tumores benignos bien diferenciados tienen un crecimiento lento con ritmo uniforme. La mayoría de los cánceres crecen con rapidez, a veces de manera errática (impredecible), para por último propagarse y matar al huésped.
Se denomina cáncer in situ los cánceres circunscriptos a la transformación de c élulas en su sitio original y que no se han propagado a través de las membranas basales hacia los tejidos adyacentes.

Modo de crecimiento y propagación:
a. Encapsulación: casi todos los tumores benignos crecen como masas localizadas que se expanden rodeadas por una cápsula fibrosa. Permanecen localizadas en el sitio de origen y no se diseminan al organismo.. La cápsula consiste en una membrana fibrosa de envoltura que deriva en parte del estroma fibroso de los tejidos normales adyacentes y, en parte, es elaborada por el tumor.
El adenoma benigno del lóbulo anterior de la hipófisis puede destruir el parénquima hipofisario normal residual atrapado entre la lesión que e expande y la silla turca.
Esto determina que si bien dicho tumor histológicamente es benigno, por su ubicación se lo considera maligno.
Si bien la encapsulación es carácterística de las neoplasias benignas, la falta de cápsula no significa que una neoformación sea maligna (ej.el leiomioma de útero , hemangiomas benignos, dermatofibrosis, linfangiomas). Suele considerárselas benignas por no dar metástasis, aunque son de crecimiento infiltrante y carecen de cápsula.
b. Invasión: Los cánceres casi nunca está encapsulados y se caracterizan por crecimiento
infiltrante y erosivo. A veces aparentemente poseen una membrana fibrosa de
revestimiento, epro al exámen histológico se comprueba prolongaciones diminutas a la
manera de patas de cangrejo que atraviesan esta aparente cápsula. No recononocen
límites anatómicos normales, haciendo difícil su extirpación quirúrgica.
c. Metástasis: Cuando las células cancerosas son llevadas a un sitio alejado de su origen tienen capacidad de implantarse se denomina a la siembra metástasis. Con pocas excepciones, todos los cánceres tienen capacidad de dar metástasis; las excepciones son neoplasias malignas que nacen en la neuroglia del sistema nervioso central llamada glias, y carcinomas basocelulares de la piel.

Cuanto más indiferenciado sea el cáncer tanto más rápido e infiltrante será el crecimiento y tanto mayor será la probabilidad de dar metástasis. Sin embargo esta regla general tiene muchas excepciones. La capacidad de invadir y dar metástasis y la rapidez de crecimiento depende de genotipo tumoral.
Actualmente el concepto de malignidad es abarcativo de :
a) Tipo histológico y características celulares.
b) Comportamiento biológico del tumor.

La diseminación neoplásica maligna puede ocurrir por:
1) Siembra de cavidades corporales (peritoneal, pleural, pericárdica, subaracnoidea y articulares)
2) Trasplante directo, mediante guantes e instrumental.
3) Diseminación linfática
4) Embolia por los vasos sanguíneos.


Para que un grupo de células pueda ser calificado como tejido canceroso debe poseer dos características fundamentales :
1) debe haber perdido la capacidad de responder a las señales del organismo que mantiene a los tejidos en un estado de crecimiento controlado (anárquicas) ;
2) tener la capacidad potencial de enviar parte de sus células a anidar en tejidos ajenos a su posición normal (metástasis).
Es decir, que independientemente de que una célula cancerosa haya o no originado aún una metástasis en el organismo, lo importante para su definición como cancerosa es la capacidad de hacerlo.

Una neoplasia no necesita lograr un tamaño considerable para poder liberar células metastizantes y provocar una enfermedad diseminada.
De hecho, el clon de células con dicha capacidad ya se encuentra dentro del nódulo neoplásico cuando éste tiene menos de 5 mm de diámetro, ya que hubo tiempo para que se estableciera cierta organización en su interior.
Todo tumor maligno tiene una mayor capacidad de liberar estas células en la medida que aumenta de tamaño y la capacidad de que esto ocurra comienza una vez desarrollada la angiogénesis peritumoral y la posterior invasión del nódulo por los capilares neoformados.


Dentro de cada tumor existen células troncales capaces de proliferación indefinida, y otras células más diferenciadas que van perdiendo en forma progresiva, mediante diferenciación o apoptosis, la capacidad replicativa.
Células troncales o nodales (stem cells) no se encuentran diferenciadas y pueden duplicarse sin límite en cuanto a número de veces. Si lo pueden hacer en un tejido ajeno al que les dio origen, son llamadas clonogénicas y constituyen la base del desarrollo de una metástasis.


Clasificación de tumores malignos

Los tumores malignos se clasifican histológicamente de acuerdo al origen embriológico de la célula a partir de la cual se has desarrollado.
Una vez fecundado el óvulo, el huevo comienza a dividirse a pasar por diferentes estadóís embrionarios de mórula, gástrula, blástula, hasta llegar al estadío de embión tridérmico (endodermo, ectodermo y mesodermo) a partir del cual se originan los diferentes órganos. A partir de células del endodermo se origina el aparato gastrointestinal, glándulas anexas, y pulmones. Del ectodermo se origina la piel y anexos, lentes del ojo y el sistema nervioso. Los tumores malignos que se originan tanto del ectodermo como del endodermo se clasifican como carcinomas.
El mesodermo da origen a la dermis, sistema musculoesquelètico y tejidos conectivos incluyendo tendones y hueso, corazón y grandes vasos, células sanguíneas, tracto urogenital y células adiposas. Los tumores malignos originados de estos sistemas de órganos se lo denominan sarcomas. Las leucemias, cáncer originado de células sanguíneas, son una subdivisión de los sarcomas por no ser tumores sólidos. (clasificación histológica de los tumores)

 
Metástasis

 

La tendencia de los tumores malignos es invadir y colonizar tejidos a distancia, siendo en general la causa de muerte de los caninos con cáncer.
El crecimiento de un tumor depende de la proliferación de vasos sanguíneos dentro de la masa; además los tumores malignos generalmente secretan sustancias químicas que inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos. Este proceso, es denominado angiogénesis Mientras el tumor continúa creciendo alguna células atraviesan la pared del los vasos sanguíneos y son arrastrados por la corriente sanguínea o linfática hacia órganos distantes. Muchas de estas células tumorales serán destruidas en la sangre o morirán al intentar colonizar nuevos órganos porque no son autosuficientes. En cambio, un pequeño porcentaje de estas células vendrán a ser independiente por su habilidad de producir factores de crecimiento. A partir de ellas comienza a desarrollarse un nuevo tumor.
En ocasiones, tras una cirugía exitosa, el paciente muere dentro de un corto período de tiempo post quirúrgico como causa de una rápida diseminación tumoral. Esto sucede como consecuencia del crecimiento metastático: el tumor primario secreta factores dentro del torrente sanguíneo que inhiben el proceso angiogénico de las metástasis provocando un crecimiento muy lento de dichos tumores. Cuando el tumor primario es removido, la división celular y el crecimiento celular a distancia aumenta en ausencia de estos factores inhibidores. Como resultado, el cáncer parece haberse diseminado en todo el organismo cuando en realidad las metástasis, ya estaban presentes en forma subclínica. Esta situación conlleva a la necesidad de evaluar tumor primario, conocer su conducta biológica, y considerar la presencia de metástasis.

Factores responsables de la transformación de una célula normal en cancerosa
El cáncer ocurre como resultado de numerosos factores que interactúan durante un prolongado período de tiempo. Hay factores denominados de riesgo. La importancia de estos factores de riesgo es su habilidad para modificar (mutar) genes dentro de la célula Los genes son los encargados de controlar el normal funcionamiento de las células. Las mutaciones pueden ocurrir como resultado de agentes infecciosos o como resultado de agentes que causan daño en el ADN (ácido desoxirribonucleico). En muchos casos, las células son capaces de detectar y reparar la mutación celular antes que el daño ocurra.
Los genes supresores tumorales codifican para ciertas proteínas que detendrán la división celular de una célula si su ADN está dañado, impidiendo transmitir a su descendencia el material genético mutado. En casos en que el daño genético es leve, el ADN puede ser reparado y la célula continuar con su ciclo celular.
Si el daño es demasiado importante, un proceso conocido como muerte celular programada (apoptosis) se desencadena provocando la autodestrucción celular.
Pero si los genes supresores de tumor (encargados de codificar proteínas que suprimen la síntesis de ADN, crecimiento y división celular) se encuentran mutados, el crecimiento celular continuará sin control. Como las células heredan dos copias de cada gen supresor de tumor, uno de cada progenitor formando un par de cromosomas, la pérdida de función de uno de ellos tiene en general poco efecto sobre la célula. Sin embargo, si ambas copias de genes están alteradas, la célula original y todas sus células hijas crecerán fuera de control.
Otros genes igualmente importantes son los protooncogenes que promueven la síntesis de ADN, crecimiento y división celular. Estos genes son requeridos durante el desarrollo del individuo y posteriormente promueven nuevo crecimiento celular durante el reemplazo normal de células viejas o dañadas. Si estos genes son activados por mutación. Ellos vienen a convertirse en oncogenes y ellos conducirán a las células a crecer y dividirse innecesariamente.
Además de la inactivación de los genes supresores de tumores o la activación de los oncogenes, alteraciones en otros genes requeridos para la reparación del ADN o la apoptosis celular están entre las causas primarias de transformación celular de un estado normal a estado canceroso.
Los factores de riesgo que aumentan la susceptibilidad de un individuo para desarrollar cáncer lo hacen porque ellos son tanto directa como indirectamente responsables por afectar a estos genes.
Los factores que conducen a aumentar el riesgo se agrupan en dos grupos, aquellos que ocurren en el medio ambiente (los carcinógenos) y factores genéticos internos (defectos genéticos).
 
Carcinogénesis.

 

Existen tres pasos en la carcinogénesis :
1) iniciación
2) promoción
3) progresión

Los agentes iniciadores inducen cambios permanentes e irreversibles en el DNA de las células afectadas. Los agentes promotores causan cambios reversibles de tejidos celulares hasta el desarrollo de la primera célula tumoral autónoma. La acción promotora por lo general ocurre durante un período de latencia largo y requiere de exposición casi continua al agente promotor. Los agentes progresivos convierten a las células indiciadas, o a las células bajo promoción en células que exhiben un fenotipo maligno, capaces de desrrollarse como un neoplasma maduro

A pesar que no se ha encontrado alteraciones genéticas específicas de raza que predispongan a los animales domésticos a desarrollar enfermedades neoplásicas, ciertas razas tienen una mayor incidencia de cáncer que otras (ej. Bóxer, siamés)
En cualquier población de células que se dividen, se dan eventos espontáneos como mutaciones en un punto, traslocaciones cromosómicas y amplificaciones de genes.

Los agentes biológicos más comunes capaces de inducir cáncer son los retrovirus.

Muchos compuestos químicos, algunos de origen natural y otros sintéticos, son carcinogénicos, pero requieren una exposición o administracón repetida para causar efecto.



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